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FDA重要通知解讀:CAR-T治療后的T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與優(yōu)化前景

更新時(shí)間:2024-12-11點(diǎn)擊次數(shù):813

【飛諾美色譜】美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在11月28日發(fā)布了一項(xiàng)重要通知,指出在接受嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法的患者中,觀察到了T細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)引起了廣泛關(guān)注。CAR-T療法被視為一種革命性的癌癥治療方法,其主要用于治療特定類型的血液癌癥,通過(guò)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造,使其能夠識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。這種療法已經(jīng)在臨床上取得了顯著的成效,但FDA的這一通知提醒我們,即使是前沿的治療方法也可能存在未知的風(fēng)險(xiǎn)。





據(jù)FDA報(bào)道,接受BCMA或CD19定向的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法的患者中,出現(xiàn)了包括CAR陽(yáng)性淋巴瘤在內(nèi)的T細(xì)胞惡性腫瘤案例。這些報(bào)告來(lái)源于臨床試驗(yàn)和/或上市后不良事件數(shù)據(jù)。根據(jù)FDA的分析,所有當(dāng)前批準(zhǔn)的基于BCMA和CD19定向的基因改造自體CAR-T細(xì)胞免疫療法都存在T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是,盡管這些產(chǎn)品的總體益處仍然超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn),F(xiàn)DA正對(duì)這一新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞惡性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入調(diào)查,并評(píng)估是否需要采取監(jiān)管措施。


而事實(shí)上CAR-T治療技術(shù)自獲批開(kāi)始,就不斷有相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)導(dǎo)。而問(wèn)題在于為什么FDA要對(duì)此發(fā)布重要的報(bào)道?關(guān)于這個(gè)問(wèn)題我們可以從科學(xué)的角度進(jìn)行分析。


CAR-T自獲批開(kāi)始已有不良反應(yīng)的相關(guān)描述


CAR-T療法的概念最早在20世紀(jì)90年代形成,但直到近年來(lái)才在癌癥治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。這種療法的核心在于將患者自身的T細(xì)胞提取出來(lái),通過(guò)基因工程方法賦予它們識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的能力。2017年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了CAR-T療法產(chǎn)品,用于治療某些類型的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。這一批準(zhǔn)被視為現(xiàn)代癌癥治療領(lǐng)域的重大里程碑,它開(kāi)啟了利用免疫細(xì)胞治療癌癥的新時(shí)代。


然而CAR-T技術(shù)的發(fā)展也不是一帆風(fēng)順的,在獲批的同時(shí),已有相關(guān)的報(bào)導(dǎo)反映CAR-T技術(shù)具有一些明顯的不良反應(yīng)[1]。最為明顯的是細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥 (ICANS):細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)是一種由于細(xì)胞因子過(guò)量釋放引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)被激活后,會(huì)大量釋放細(xì)胞因子,并引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。至于免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥(ICANS)是另一種可能在接受CAR-T細(xì)胞療法的患者中發(fā)生的不良事件,涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。ICANS的臨床表現(xiàn)多種多樣,包括意識(shí)障礙、注意力缺陷、頭痛、顫抖、行為變化、癲癇發(fā)作、失語(yǔ)癥等。在特殊情況下,ICANS可導(dǎo)致腦水腫和生命威脅。


除了CRS和ICANS以外,還有一些被報(bào)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞療法報(bào)告的不良反應(yīng)。我們可以將目前已發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)及相關(guān)信息總結(jié)如下:


細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS):

- 最常見(jiàn)的不良反應(yīng),在超過(guò)90%的患者中某種程度上出現(xiàn)

- 由輸注的CAR-T細(xì)胞釋放的大量循環(huán)細(xì)胞因子引起

- 癥狀可能包括發(fā)熱、低血壓、呼吸困難和器官毒性

- 嚴(yán)重的、危及生命的病例約占13%的患者


神經(jīng)毒性:

- 也非常常見(jiàn),出現(xiàn)在多達(dá)64%的患者中

- 包括像免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)這樣的狀況

- 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀范圍廣泛:混亂、譫妄、失語(yǔ)、癲癇發(fā)作和腦水腫

- 通常在輸注后早期發(fā)生,但有報(bào)告稱毒性可在輸注后最多8周發(fā)生


持續(xù)性細(xì)胞減少癥:

- CAR-T細(xì)胞可以在體內(nèi)長(zhǎng)期存在并持續(xù)消耗正常血細(xì)胞譜系

- 可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板數(shù)危險(xiǎn)地低數(shù)周至數(shù)月

- 需要支持性護(hù)理措施,如生長(zhǎng)因子和輸血


感染:

- 由于免疫抑制,患者容易受到機(jī)會(huì)性病毒、真菌和細(xì)菌感染

- 細(xì)胞輸注后長(zhǎng)達(dá)一年的感染風(fēng)險(xiǎn)保持較高


那么,關(guān)于這次FDA報(bào)導(dǎo)提到的T細(xì)胞惡性腫瘤又是怎么一回事呢?為什么這一不良反應(yīng)受到了FDA的重視?我們接下來(lái)再來(lái)稍微談?wù)勱P(guān)于這個(gè)對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)可能比較陌生的癌癥。


T細(xì)胞惡性腫瘤是一種較為罕見(jiàn)的癌癥

T細(xì)胞惡性腫瘤具有多個(gè)不同類型,主要形式為T(mén)細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(T-ALL)。它是一種罕見(jiàn)且侵襲性強(qiáng)的血癌,主要影響T細(xì)胞淋巴細(xì)胞。在美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中,T細(xì)胞腫瘤在非霍金氏淋巴瘤中占比不超過(guò)15%,它的細(xì)分類型較多,但發(fā)病率均相當(dāng)罕見(jiàn)[2]。以下是以T-ALL為例的關(guān)鍵信息:


- 在一般人群中,T-ALL僅占急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)病例的約15%,而ALL本身就很罕見(jiàn)。

- 成年人中T-ALL的年發(fā)病率估計(jì)約為每百萬(wàn)人口1-2例,因此它相當(dāng)罕見(jiàn)。

- 在兒童中發(fā)病率較高,估計(jì)約為每年每百萬(wàn)人口9例,但總體上仍然不頻繁。

- 約60%的病例發(fā)生在男性身上。在青少年中,確診時(shí)的中位年齡是20歲左右,而中年人則是50歲左右。


目前CAR-T治療的主要癌種是骨髓性腫瘤和淋巴細(xì)胞性白血病,同時(shí)CAR-T治療的使用場(chǎng)合更多集中在中晚期階段的患者,所以說(shuō)CAR-T治療所關(guān)注的患者本身就有一定可能演化出T細(xì)胞腫瘤。然而,在某些CAR-T細(xì)胞療法試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)似乎有所提高。但是基于目前已有的數(shù)據(jù)[2],它的發(fā)病率仍然相當(dāng)?shù)停蠹s為2-6%左右。這也是為什么FDA需要更多的后續(xù)跟進(jìn)和研究來(lái)澄清CAT-T治療的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)并確定受影響者性質(zhì)的根本原因。





這樣看來(lái)似乎目前也沒(méi)有明確的證據(jù)能夠證實(shí)CAR-T存在這一潛在的不良反應(yīng)。在此,我們不妨從生物醫(yī)學(xué)的角度,正反分析CAR-T的技術(shù)及其治療機(jī)制,進(jìn)而探討CAR-T引發(fā)T細(xì)胞腫瘤的潛在聯(lián)系與可能因素。


從生物醫(yī)學(xué)的角度分析CAR-T與T細(xì)胞腫瘤的聯(lián)系


--假如CAR-T能夠直接或間接引起T細(xì)胞腫瘤,其潛在原因可能是……?


在CAR-T治療之后,雖然治療相關(guān)的繼發(fā)性惡性腫瘤如T細(xì)胞白血病的病例仍然很罕見(jiàn),但研究人員正在嘗試?yán)斫饪赡軐?dǎo)致這一情況的機(jī)制。以下是一些主要假設(shè):


1. 插入性突變 – 通過(guò)使用逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造,是使T細(xì)胞表達(dá)人工CAR受體的手段。這些病毒載體對(duì)于細(xì)胞基因組的隨機(jī)整合可能會(huì)干擾或激活控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因,從而產(chǎn)生不受控制的增殖,而無(wú)限制的增殖則是腫瘤細(xì)胞的明顯特征。

2. 持續(xù)的T細(xì)胞激活 - 通過(guò)基因工程改造的T細(xì)胞上的CAR受體的持續(xù)信號(hào)傳遞,可能導(dǎo)致T細(xì)胞產(chǎn)生增殖,隨著時(shí)間的推移將增加累積性基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 細(xì)胞因子豐富的環(huán)境 - 一些人在CAR-T細(xì)胞輸注后會(huì)發(fā)展出非常高的細(xì)胞因子水平,也就是CAR-T治療常引起的CRS現(xiàn)象。這種炎癥信號(hào)環(huán)境可能促進(jìn)惡性克隆的生長(zhǎng)。


--假如T-ALL的發(fā)生與CAR-T治療關(guān)聯(lián)不明顯,潛在腫瘤發(fā)生的原因?qū)?huì)是……?


考慮到T細(xì)胞惡性腫瘤本身的低發(fā)病率,在CAR-T治療后出現(xiàn)的T細(xì)胞腫瘤還存在一種可能,即其與CAR-T治療本身無(wú)關(guān)。一些潛在的替代解釋可能包括:


1. 潛在的易感性 - 通常接受CAR-T治療的患者病情嚴(yán)重,患有晚期、難治性癌癥。他們往往免疫功能不全,一些人可能本身就有發(fā)展造血系統(tǒng)惡性腫瘤(包括T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病,T-ALL)的固有傾向。

2. 之前的化療 - 許多接受CAR-T細(xì)胞治療的患者之前已經(jīng)經(jīng)歷了長(zhǎng)期的多線化學(xué)治療。這些基因毒性方案可能通過(guò)引起DNA突變,導(dǎo)致治療相關(guān)的繼發(fā)性癌癥的發(fā)展。

3. 癌癥易感基因 - 一些患者可能攜帶如TP53這樣的胚系突變,使他們傾向于多種癌癥類型,包括在CAR-T治療后表現(xiàn)出來(lái)的T細(xì)胞白血病,但實(shí)際上并非由治療引起。


理解CAR-T治療后T細(xì)胞癌癥是否與治療相關(guān),還需要更多的研究以及考慮更多的因素。另外,對(duì)接受CAR-T治療的患者進(jìn)行持續(xù)的隨訪也會(huì)提供更多關(guān)于繼發(fā)性癌癥風(fēng)險(xiǎn)水平理解的清晰度。


寫(xiě)在最后,藥品安全需要持續(xù)的用藥監(jiān)控與開(kāi)發(fā)技術(shù)的提高


毫無(wú)疑問(wèn),CAR-T治療技術(shù)的發(fā)展對(duì)于腫瘤患者治療是劃時(shí)代的里程碑,它所帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了其潛在的一些風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言,找到一個(gè)治療方案并不是一種現(xiàn)實(shí)的手段,所以評(píng)估一項(xiàng)治療技術(shù)的價(jià)值是一個(gè)綜合的分析過(guò)程,我們既要發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)的適用范圍,同時(shí)綜合分析其不良反應(yīng)是否可控或可被接受。




在CAR-T治療的改進(jìn)道路上,科研人員正朝著增強(qiáng)療法的安全性邁進(jìn),這涉及到開(kāi)發(fā)帶有安全開(kāi)關(guān)的CAR-T細(xì)胞,使之能在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)被快速清除,降低患者的風(fēng)險(xiǎn)。此外,通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子作用機(jī)制的深入研究,設(shè)計(jì)出可以減少或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放的CAR-T細(xì)胞,有望減輕或避免細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生。同時(shí),科學(xué)家們也在努力提高CAR-T治療的靶向性,通過(guò)使用更精確的靶標(biāo)來(lái)減少對(duì)正常細(xì)胞的損害,從而降低繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在細(xì)胞制造過(guò)程中,改進(jìn)T細(xì)胞的選擇和擴(kuò)增步驟是關(guān)鍵,這能夠減少基因編輯過(guò)程中潛在的插入性突變,進(jìn)一步提高治療的安全性。最后,朝著個(gè)體化治療的目標(biāo)前進(jìn),通過(guò)更好地理解患者的生物標(biāo)志物,開(kāi)發(fā)出針對(duì)個(gè)體差異的治療策略,不僅提高了治療的有效性,也增強(qiáng)了安全性。


在評(píng)估CAR-T治療的影響方面,需要一個(gè)多層次、多角度的方法。長(zhǎng)期隨訪患者的健康狀態(tài)是理解繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的基石,這要求建立長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)機(jī)制。此外,通過(guò)創(chuàng)建全面的研究和患者注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù),科學(xué)家們能夠記錄和分析從治療到長(zhǎng)期效果的各種數(shù)據(jù),從而提供關(guān)于CAR-T療法長(zhǎng)效性和安全性的深入洞察。在監(jiān)測(cè)技術(shù)方面,利用最新的生物技術(shù)如高通量測(cè)序等手段,可以更早地識(shí)別潛在的惡性變化,這對(duì)于預(yù)防和管理后期并發(fā)癥至關(guān)重要。除此以外,跨學(xué)科的合作也非常重要,它能將基礎(chǔ)研究的最新發(fā)現(xiàn)迅速轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐,同時(shí)利用數(shù)據(jù)科學(xué)和生物信息學(xué)的力量,精細(xì)化管理治療過(guò)程和結(jié)果。最后,對(duì)患者和家屬的教育與溝通同樣,確保他們充分理解治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處,使他們能夠作出明智的治療決策,這是提高治療成功率的關(guān)鍵。


通過(guò)這些綜合性的努力,我們能夠逐步完善CAR-T療法,使其成為一種更加安全和有效的癌癥治療手段。


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